Аннотация:

Цель исследования: провести доклинические и визуализационные испытания комплекса транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N’,N’-тетрауксусной кислоты (ДЦТА) как универсального контрастного препарата для MP-томографической и однофотонной эмиссионной визуализации, с MN (цикломанг) и ^99mTс (циклотех).

Материал и методы: комплекс транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N’,N’-тетрауксусной кислоты (ДЦТА) был синтезирован на кафедре органической химии НИ ТПУ, по оригинальной технологии в нанопорошковой фазе с использованием карбоната марганца (II), или генераторного элюата ^99mTс, и NaH₂ЦТА, с получением в итоге 0,5 М раствора Мn-ДЦТА или ^99mTс-ДЦТА. В экспериментах на лабораторных мышах определялись величины LD50.

Было проведено визуализационное исследование у 4 кошек и 3 собак с злокачественными новообразованиями органов грудной клетки и у одной собаки с опухолью мостомозжечкового угла слева. Всем им выполнено последовательно МРТ с контрастным усилением Мn-ДЦТА и ОФЭКТ - с ^99mTс-ДЦТА.

Результаты: для препарата Циклотех LD50 >18/мл/кг, для 0,5М раствора Мn-ДЦТА показатель LD50 достоверно превышает 16,9 мл/кг массы. Изменений содержания марганца в плазме крови крыс при введении им Мn-ДЦТА, не происходило. Величины LD50 позволяют отнести препарат в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. к группе 4 (малоопасные вещества). В обоих случаях в диапазоне физиологических pH константа термодинамической устойчивости >19,3.

При исследованиях у животных при МРТ индекс усиления Т1-взвешенного спин-эхо изображения опухоли во всех случаях превосходил 1,7 (в среднем 1,82±0,10). При расчете индекса «опухоль/фон» для ^99mTс-ДЦТА он составил 2,6-7,3 (в среднем 4,12±1,05).

Заключение: комплексы ДЦТА с марганцем (II) – для контрастирования в МРТ и с ^99mTс – для ОФЭКТ - обладают неотличимыми фармакокинетическими свойствами, нетоксичны, не диссоциируют в физиологических средах и могут быть в дальнейшем использованы для контрастирования при мультимодальных МРТ-ОФЭКТ исследованиях. Комплексообразователи ^99mTс с константами термодинамической устойчивости более 16 могут в ближайшей перспективе послужить важным источником для разработки парамагнитных контрастных препаратов на основе Мn.

Список литературы

1.     Панов В.О., Шимановский Н.Л. Диагностическая эффективность и безопасность макроциклических гадолинийсодержащих магнитно-резонансных контрастных средств. Вестник рентгенологии и радиологии. 2017; 98(3): 159-166.

http://doi.org/10.20862/0042-4676-2017-98-3-159-166

2.     Шимановский Н.Л., Епинетов М.А., Мельников М.Я. Молекулярная и нанофармакология. М. 2009; 624.

3.     Национальное руководство по радионуклидной диагностике. Т.1. (Под ред. Ю.Б. Лишманова, В.И. Чернова). Томск. STT Publ. 2010; 432.

4.     Литвиненко И.В. Возможности ОФЭКТ-КТ в диагностике стенозов коронарных артерий. Медицинская визуализация. 2015; (2): 53-66.

5.     Наркевич Б.Я., Рыжков А.Д., Комановская Д.А. и др. Оценка радиационных рисков при проведении ОФЭКТ/КТ костей скелета. Медицинская физика. 2019; 3 (83): 66-74.

6.     Madru R., Kjellman Р, Olsson Е, et al. 99mTc-labeled superparamagnetic iron oxide nanoparticles for multimodality SPECT/MRI of sentinel lymph nodes. J Nucl Med. 2012; 53(3): 459-463.

http://doi.org/10.2967/jnumed.111.092437

7.     Оноприенко А.В., Костеников H.A., Величко О.Б. и др. Использование совмещенных изображений на основе МРТ с контрастным усилением и ОЭКТ с 99mТс-Технетрилом в диагностике злокачественных рецидивных глиом. Медицинская визуализация. 2004; (5): 38-46.

8.     Оноприенко А.В., Величко О.Б., Минин С.М., и др. Визуальная картина эффективного медикаментозного лечения низкодифференцированной глиобластомы головного мозга при совмещении контрастированной МРТ с 99mТс-Технетрилом. Медицинская визуализация. 2006; (2); 99-103.

9.     UssovW.Yu., Belyanin M.L., Bezlepkin A.I. et al. Magnetic Resonance Imaging of Brain Involvement in Dogs Using Paramagnetic Contrast Enhancement with Mn(II)-DCTA. Bull.Exp.Biol.Med. 2016; 161: 715-718.

http://doi.org/10.1007/s10517-016-3492-1

10.   Белянин М.Л., ФедущакТ.А., Филимонов В.Д. и др. Твердофазное нанодисперсное получение и оценка свойств комплекса марганца с диэтилентриаминпентауксусной кислотой как контратсного препарата для магнитно-резонансной томографии. Сибирский медицинский журнал (Томск). 2008; 23(2): 33-36.

11.   Зевацкий Ю.Э., Самойлов Д.В. Эмпирический метод учета влияния растворителя на константы диссоциации карбоновых кислот. Журнал органической химии. 2008; 44(1): 59-68.

12.   Kaviani S., Shahab S., Sheikhi M., Ahmadianarog M. DFT study on the selective complexation of meso-2,3-dimercaptosuccinic acid with toxic metal ions (Cd2+, Hg2+ and Pb2+) for pharmaceutical and biological applications. Journal o f Molecular Structure. 2019; (1176): 901-907.

13.   Миронов A.H. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М. Гриф и К. 2012; 944.

14.   Россотти Ф., Россотти X. . Определение констант устойчивости и других констант равновесия в растворах. - М. Мир. 1965; 564.

15.   Medixant. RadiAnt DICOM Viewer [Software]. Version 2020.1. Mar 9, 2020.

https://www.radiantviewer.com

16.   Ehman E.C., Johnson G.B., Villanueva-Meyer J.E. et al. PET/MRI: Where might it replace PET/CT? J Magn Reson Imaging. 2017 Nov;46(5):1247-1262.

http://doi.org/10.1002/jmri.25711

17.   Hochhegger B., Alves G.R., Irion K.L. et al. PET/CT imaging in lung cancer: indications and findings. J.Bras.Pneumol. 2015; 41(3): 264-74.

http://doi.org/10.1590/S1806-37132015000004479

18.   Аншелес A.A., Сергиенко В.Б. Интерпретация перфузионной ОЭКТ миокарда с КТ-коррекцией поглощения. Вестник рентгенологии и радиологии. 2020; 101(1): 6-18.

http://doi.org/10.20862/0042-4676-2020-101-1-6-18

19.   Усов В.Ю., Синицын В.Е., Обрадович В. и др. Оценка реактивности кровотока головного мозга с помощью аденозиновой пробы у пациентов со стенозом сонных артерий по данным МРТ и эмиссионной томографии с 99mТс-ГМПАО. Вестник рентгенологии и радиологии. 2000; 81(6): 4-9.

20.   Berry D.J., Torres Martin de Rosales R., Charoenphun P., Blower PJ. Dithiocarbamate complexes as radiopharmaceuticals for medical imaging. Mini Rev Med Chem. 2012; 12(12): 1174-1183.

http://doi.org/10.2174/138955712802762112

21.   Бурилова E.A., Зиятдинова А.Б., Зявкина Ю., Амиров Р.Р Влияние водорастворимых полимеров на образование комплексонатов марганца(II) в растворах. 1 .Комплексы с ЭДТА. Ученые записки Казанского университета. Серия: Естественные науки. 2013; 155(2); 10-25.

22.   Белянин М.Л., Првулович М., Карпова ГВ. и др. Синтез и оценка мангапентетата как парамагнитного контрастного препарата для MP-томографии. Диагностическая и интервенционная радиология. 2008; 2(1): 75-86.

23.   Меерович И.Г., Гуляев М.В., Меерович Г.А. и др. Исследование контрастных агентов на основе производных фталоцианинов для магнитно-резонансной томографии. Российский химический журнал. 2013. 57(2): 110-114.

24.   Усов В.Ю., Белянин М.Л., Кодина Г.Е. и др. Магнитно-резонансная томография мокарда с парамагнитным контрастным усилением Мn-метоксиизобутилизонитрилом (Мn-МИБИ) в эксперименте. Медицинская визуализация. 2016; (1): 31-38.

25.   Усов В.Ю., Безлепкин А.И., Коваленко А.Ю. и др. Доклиническое исследование парамагнитного контрастного усиления комплексом Мn (II) с димеркаптоянтарной кислотой при магнитно-резонансной томографии первичной опухоли и метастатических поражений при раке молочной железы. Лучевая диагностика и терапия. 2020; (1 (11)): 70-77.

http://doi.org/10.22328/2079-5343-2020-11-1-70-77

26.   Усов В.Ю., Белянин М.Л., Филимонов В.Д. и др. Теоретическое обоснование и экспериментальное исследование комплекса Мn (II) с гексаметилпропиленаминоксимом в качестве парамагнитного контрастного средства для визуализации злокачественных новообразований. Лучевая диагностика и терапия. 2019; (2 (10)): 42-49.

http://doi.org/10.22328/2079-5343-2019-10-2-42-49

27.   Серебренников В.В. Химия редкоземельных элементов (скандий, иттрий, лантаниды). Томск. Изд-во ТГУ. 1959; 531.

28.   Батырева В.А., Козик В.В., Серебренников В.В., Якунина Г.М. Синтезы соединений редкоземельных элементов. Томск. Изд-во ТГУ. 1983; 144.

29.   Усов В.Ю., Белянин М.Л., Безлепкин А.И. и др. Исследование комплекса Мn-транс-1,2-диаминоциклогексан-N,N,N’,N’-тетраацетата (цикломанга) в качестве парамагнитного контрастного препарата для магнитно-резонансной томографии. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013; 76(10): 32-38.

Аннотация:

Цель данного исследования - изучить возможности методов радионуклидной индикации применительно к прогнозу и оценке отдаленных результатов хирургического лечения больных инфарктом миокарда (ИМ).

В исследование были включены 35 пациентов. 15 больным (основная группа) через 3-4 недели от начала заболевания было сделано аортокоронарное шунтирование (АКШ) с дальнейшей симптоматической терапией, а 20 пациентам (контрольная группа) проведено общепринятое медикаментозное лечение. Всем 35 исследованным трижды (через месяц, полгода и год после ИМ) выполняли радионуклидную ангиопульмонографию, радионуклидную равновесную ЭКГ-синхронизированную вентрикулографию. Сцинтиграфические признаки осложненного течения послеоперационного периода у больных, подвергшихся АКШ, - удлинение минимального времени циркуляции крови в сосудах легких через месяц после хирургического вмешательства с последующим замедлением минимального времени циркуляции крови по полостям правой половины сердца и легким, а также снижением фракции выброса правого желудочка через 6-12 месяцев. На стабильное состояние пациентов после хирургического лечения указывает отсутствие существенных изменений вышеперечисленных параметров легочного кровотока и сократительной способности миокарда в динамике наблюдения. Замедление легочного кровотока, когда патологические изменения сократимости желудочков сердца еще не проявились, позволяет отнести изменения гемодинамики малого круга кровообращения к наиболее ранним признакам развития сердечной недостаточности у больных острым ИМ.

Список литературы

1.     Гиляревский С.Р., Орлов В.А., ГвинджилияТ.В. Коррекция постинфарктного ремоделирования сердца ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.  Кардиология. 1993; 12: 37-47.

2.     Mazzotta G., Vecchio С. Angiotensin converting enzyme inhibitors during acute phase ofmyocardial infarction.  G. Ital.  Cardiol.  1994;24 (1): 59-70.

3.     McKay R.G., Pfeffer M.A., Pasternak R.C. et al. Left ventricular remodelling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion. Circulation. 1986; 74: 693-702.

4.     Claes M.J., Vrints C.J.,  Bosmans J.  et al.Corinary flow reserve during coronary angioplasty in patients with a recent myocardial infarction: relation to stenosis and myocardial viability.J. Am. Coll. Card. 1996; 28: 1712-1719.

5.     Gersh B.J., Chesebro J.H., Braunwald E. et al.Coronary artery bypass  graft surgery afterthrombolytic therapy in the Thrombolysis inMyocardial Infarction Trial, Phase II (TIMI II).J. Am. Coll. Card. 1995; 25 (2): 395-402.

6.     Van`t Hof A.W.J., Liem A., Suryapranata H. etal.  Clinical presentation  and  outcome  of patients with early,  intermediate  and  late reperfusion  therapy by  primary  coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Eur. Heart. J. 1998; 19: 118-123.

7.     Goldberg R.J., Gore J.M., Alpert J.S. et al. Cardiogenic  shock after acute  myocardial infarction:  incidence and mortality from a community-wide perspective,  1975 to 1988. N. Engl.J. Med. 1991; 325: 1117-1122.

8.     Touboul P., Andre-Fouet X., Leizoroviczt A. et al. Risk stratification after myocardial infarction. Eur. Heart. J. 1997; 18: 99-107.

9.     Taylor S.H. Congestive heart failure. Towards a comprehensive  treatment.  Eur.  Heart. J. 1996; 17 (B): 43-56.

10.   Матвеева Г.К. Артериальное давление в легочной артерии у больных ИБС, перенесших крупноочаговый и трансмуральный инфаркт миокарда, и его прогностическое значение. Aвтореф. дис. канд. мед. наук. М. 1988; 25.

11.   Hakim T.S., Michel R.P. et al. Site of pulmonary hypoxic vasoconstriction studied with arterial and venous occlusion. / Appl. Physiol. 1983; 54 (5): 1298-1302.

Аннотация:

Цель работы: разработать комплекс радионуклидных критериев, позволяющих диагностировать дисфункцию правого желудочка у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии.

Материалы и методы: обследовано 52 больных (60,3±12,1 лет) с диагнозом тромбоэмболия легочной артерии. Группа сравнения - 15 больных ИБС НК I-II ФК по NYHA (56,3±8,3 лет). Функциональное состояние правого желудочка оценивали с помощью радионуклидной равновесной томовентрикулографии. Определяли конечно-диастолический, конечно-систолический и ударный объемы правого желудочка; максимальную скорость изгнания и наполнения (МСИ и МСН), среднюю скорость наполнения за 1/3 диастолы (ССН/3) и время максимума наполнения (ВМН). Г/моральную регуляцию сосудистого тонуса легких оценивали по уровню стабильных метаболитов оксида азота (NO, NO2, NO3), эндотелина-1 (ЭТ -1) и 6-кето-простагландина F1-alpha (6-кето-ПГ F1a) в плазме крови.

Результаты: у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, по отношению к группе сравнения, мы наблюдали сцинтиграфические признаки изменения конфигурации желудочков сердца - смещение межжелудочковой перегородки в сторону левого желудочка; снижение сократимости и диссинхрония в области межжелудочковой перегородки; увеличение соотношения поперечных размеров правого желудочка к левому до 1,15±0,41. У больных с тромбоэмболией легочной артерии отмечали достоверно более низкие показатели фракции выброса и ударного объема, МСН, ССН/3 и МСИ правого желудочка. Значения конечно-систолического объема правого желудочка в группе пациентов с тромбоэмболией легочной артерии были достоверно более высокими. У пациентов этой группы отмечали более высокие значения ЭТ-1, 6-кетопростагландина- F1а и стабильных метаболитов оксида азота.

Выводы: к основным сцинтиграфическим признакам дисфункции правого желудочка при тромбоэмболии легочной артерии относятся: дилатация полости правого желудочка, девиация, гипокинез и диссинхрония межжелудочковой перегородки. Наиболее информативными количественными показателями дисфункции правого желудочка у больных с тромбоэмболией легочной артерии являются: снижение фракции выброса и ударного объема, а также максимальной скорости изгнания и средней скорости наполнения. Причиной диссоциации между выраженностью дисфункции правого желудочка и объемом легочной эмболии может быть вазоконстрикция легочных артериол, не подвергшихся эмболизации. 

Список литературы

1.     Torbicki A., Perrier A., Konstantinides S., et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2008; 29 (18): 2276-2315.

2.     Anderson F.A. Jr., Spencer F.A. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003; 107: 9-16.

3.     Heit J.A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community: implications for prevention and management. J. Thromb Thrombolysis. 2006; 21: 23-29.

4.     White R.H. The Epidemiology of Venous Thromboembolism. Circulation. 2003; 107: 1-4.

5.     Golghaber S.Z. Echocardiography in the Management of Pulmonary Embolysm. Ann. Intern. Med. 2002; 136 (99): 691-700.

6.     Haddad F., Hunt S.A., Rosenthal D.N. et al. Right ventricular function in cardiovascular disease, part I: Anatomy, physiology, aging, and functional assessment of the right ventricle. Circulation. 2008; 117 (11): 1436-48.

7.     MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease: part one. Am. J. Respi. Crit. Care Med. 1994; 150: 833-852.

8.     Завадовский К.В., Панькова А.Н., Кривоногов Н.Г и др. Радионуклидная диагностика тромбоэмболии легочной артерии: визуализации перфузии и вентиляции легких, оценка сократимости правого желудочка. Сибирский медицинский журнал. 2011; 26 (2), выпуск 1:14-21.

9.     Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине. Пер. с англ. В.П. Леонова. М.: ГЭОТАР-МЕД. 2003; 144 с.: ил. (Серия «Экзамен на отлично»).

10.   Mansencal N., Joseph T., Vieillard-Baron A., et al. Diagnosis of right ventricular dysfunction in acute pulmonary embolism using helical computed tomography. Am. J. Cardiol. 2005; 95 (10): 1260-1263.

11.   Contractor S., Maldjian P.D., Sharma V.K. Role of helical CT in detecting right ventricular dysfunction secondary to acute pulmonary embolism. J. Comput. Assist. Tomogr. 2002; 26: 587-591.

12.   Reid J.H., Murchison J.T. Acute right ventricular dilatation: a new helical CT sign of massive pulmonary embolism. Clin. Radiol. 1998; 53: 694-698.

13.   Grifoni S., Olivotto I., Cecchini P. et al. Short-term clinical outcome of patients with acute pulmonary embolism, normal blood pressure, and echocardiographic right ventricular dysfunction. Circulation. 2000; 101: 2817-2822.

14.   Schoepf U.J., Kucher